使用原則
本指導原則適用于10歲以上特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品臨床試驗。
本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和中止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀(guān)察指標、結果判定、數據統計與管理等，為特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品的臨床試驗設計、實(shí)施、評價(jià)提供指導。
本指導原則是特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品臨床試驗研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請人強制執行。如果申請人根據所申請注冊特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品的產(chǎn)品配方、營(yíng)養特點(diǎn)、特殊醫學(xué)臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的試驗設計，并且能有充分的科學(xué)依據說(shuō)明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗研究并獲得認可。
一、試驗目的
特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品是為滿(mǎn)足腫瘤患者對營(yíng)養素或膳食的特殊需要，專(zhuān)門(mén)加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應年齡段全營(yíng)養配方食品基礎上，依據腫瘤患者高分解代謝特點(diǎn)及腫瘤細胞的瓦博格效應（Warburg效應），適當提高脂肪、蛋白質(zhì)供能比，適當降低碳水化合物供能比，可以作為單一營(yíng)養來(lái)源滿(mǎn)足腫瘤患者的營(yíng)養需求。試驗目的主要是：
（一）安全性研究
識別樣品使用過(guò)程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的的不良事件和（或）不良反應。
（二）營(yíng)養充足性研究
驗證樣品能否為腫瘤患者提供合理的營(yíng)養素，維持或改善腫瘤患者的營(yíng)養狀況。臨床研究重點(diǎn)觀(guān)察試驗產(chǎn)品對患者體重、血液學(xué)營(yíng)養指標及營(yíng)養評估量表評分的維持或改善。
（三）特殊醫學(xué)用途臨床效果研究
驗證樣品有利于滿(mǎn)足腫瘤患者對營(yíng)養素的特殊需求，提高患者抗腫瘤治療耐受性、提高生活質(zhì)量、改善生存等。
二、受試者選擇
（一）納入標準
特殊醫學(xué)用途腫瘤患者全營(yíng)養配方食品對不同類(lèi)型、不同分期腫瘤患者的作用不同，應根據臨床研究目的選擇合適的受試人群，建議選擇營(yíng)養不良發(fā)生率較高的腫瘤類(lèi)型，如胰腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、結直腸癌、肺癌等。建議受試者的入選標準包括：
1.年齡10歲以上，80歲以下，性別不限；
2.經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)診斷確診為腫瘤的患者，符合試驗用樣品設定的適用人群范圍；
3.根據研究者判斷，需進(jìn)行營(yíng)養治療的患者；
4.可耐受腸內營(yíng)養者；
5.自愿同意并簽署知情同意書(shū)者。
（二）排除標準
有下列任何情形之一者，均排除進(jìn)入試驗：
1.有嚴重影響試驗用品消化吸收的疾??；
2.正在使用其它可能影響試驗效果的營(yíng)養制劑；
3.妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基線(xiàn)妊娠試驗檢測陽(yáng)性患者；
4.對樣品成分過(guò)敏；
5.研究者認為不適于參加本研究；
6.篩選前4周內參與其他干預性臨床試驗（含藥品、營(yíng)養制劑、醫療器械等）。
三、退出和中止標準
（一）退出標準
1.受試者要求退出；
2.研究終止；
3.研究者認為受試者繼續參加研究將面臨不可接受的風(fēng)險；
4.其他需要退出的情形。
（二）中止標準
若遇到以下情況時(shí)，應考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的調整：
1.試驗過(guò)程中出現嚴重不良事件，經(jīng)倫理委員會(huì )認定需要中止；
2.試驗中發(fā)現試驗方案有重大缺陷，難以評價(jià)研究效果；
3.試驗中研究者發(fā)現其效果不具有臨床價(jià)值；
4.申辦者要求中止；
5.其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品。
（二）對照樣品：已獲批準注冊的特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品、相應類(lèi)別腸內營(yíng)養制劑或全營(yíng)養配方食品。
五、試驗方案設計
（一）試驗方法
應當采用隨機對照試驗，盲法優(yōu)先。如采用其他試驗設計，需提供無(wú)法實(shí)施隨機對照試驗的原因、試驗的科學(xué)程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采取優(yōu)效或非劣效檢驗。
（二）試驗分組
按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應根據臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統計學(xué)方法進(jìn)行估算。
研究期間，試驗組和對照組的腫瘤類(lèi)型、抗腫瘤治療方法及用藥情況應具有可比性。
（三）試驗周期
試驗樣品作為單一營(yíng)養來(lái)源的，試驗周期不少于7天；試驗樣品作為部分營(yíng)養補充的，試驗周期不少于2周。
（四） 攝入量和攝入途徑
推薦成人患者總能量25~30 kcal（104.6~125.5kJ）/kg·d，可根據年齡、體質(zhì)指數、體力活動(dòng)水平等適當調整；兒童和青少年應在醫生或臨床營(yíng)養師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。
1.試驗樣品作為單一營(yíng)養來(lái)源：每日總能量100%由試驗樣品提供。
2.試驗樣品作為部分營(yíng)養補充：建議試驗樣品提供能量不低于300kcal（1255.2kJ）/d，剩余能量應在醫生或臨床營(yíng)養師指導下攝入。在試驗過(guò)程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。
六、觀(guān)察指標
（一）安全性指標
1.基本生命體征、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、心電圖等。
2.采用管飼攝入途徑時(shí)，發(fā)生導管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞、營(yíng)養管造口放置相關(guān)感染等）的例次;
3.發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的頻次及嚴重程度；
4.發(fā)生其他與試驗樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應的例次。
（二）營(yíng)養充足性指標
1.體重相關(guān)指標：包括但不限于以下任何一項：體重、體質(zhì)指數；
2.蛋白類(lèi)指標：包括但不限于以下任何一項：血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等；
3.營(yíng)養評估量表：包括但不限于患者主觀(guān)整體評估量表(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)評分；
4.其他國內外公認的營(yíng)養學(xué)評價(jià)指標。
（三）特殊醫學(xué)用途臨床效果指標
1.肌肉質(zhì)量、力量或功能相關(guān)指標：包括但不限于以下任何一項：（1）肌肉質(zhì)量指標：DXA/CT/MRI/BIA對固定點(diǎn)或全身肌肉量或骨骼肌的評估及去脂體重指數(fat free mass index，FFMI)；（2）肌肉力量指標：握力；（3）肌肉功能指標：步速、簡(jiǎn)易體能狀況量表（short physical performance battery，SPPB）如6分鐘步行試驗、計時(shí)起坐步行試驗。
2.炎癥相關(guān)指標：包括但不限于以下任何一項：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6（interleukin-6，IL-6）、丙二醛(malondialdehyde，MDA)。
3.免疫相關(guān)指標：包括但不限于以下任何一項：淋巴細胞總數和亞型、中性粒細胞／淋巴細胞比值、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M，IgM)。
4.代謝相關(guān)指標：包括但不限于以下任何一項：胰島素抵抗、血糖、血脂、血乳酸、游離脂肪酸、脂肪動(dòng)員因子、蛋白水解誘導因子。
5.臨床結局指標：包括但不限于以下任何一項：抗腫瘤治療毒副反應及耐受性、體力狀態(tài)評分、生活質(zhì)量。
上述五類(lèi)指標每類(lèi)應至少完成一項。
七、結果判定
如與已經(jīng)批準注冊的特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品或相應類(lèi)別腸內營(yíng)養制劑對照，當試驗用樣品滿(mǎn)足安全性、營(yíng)養充足性和特殊醫學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品。
試驗樣品如與已經(jīng)批準注冊的全營(yíng)養配方食品或相應類(lèi)別腸內營(yíng)養制劑對照，當試驗用樣品滿(mǎn)足安全性、營(yíng)養充足性均不劣于對照樣品，且特殊醫學(xué)用途臨床效果指標優(yōu)于全營(yíng)養配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫學(xué)用途腫瘤全營(yíng)養配方食品。
（一）安全性判定
滿(mǎn)足以下所有條件可判定安全：基本生命體征、肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規、尿常規等；胃腸道反應；導管相關(guān)并發(fā)癥；與試驗樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應等均不劣于對照組。
（二）營(yíng)養充足性判定
試驗組和對照組相比，當試驗前后體重相關(guān)指標（體重、體質(zhì)指數）、蛋白類(lèi)指標（血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等）及營(yíng)養評估量表（PG-SGA評分等）三類(lèi)全部指標的水平維持或改善程度均不劣于對照組時(shí)，判定營(yíng)養充足性不劣于對照組；當以上多數指標的改善程度優(yōu)于對照組時(shí)，判定營(yíng)養充足性?xún)?yōu)于對照組。
（三）特殊醫學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標：
1.肌肉質(zhì)量、力量或功能相關(guān)指標；
2.炎癥相關(guān)指標；
3.免疫相關(guān)指標；
4.代謝相關(guān)指標；
5.臨床結局指標。
判定原則如下：上述指標的多數（其中必須包括臨床結局指標）不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；上述指標的多數（其中必須包括臨床結局指標）優(yōu)于對照組，則判定臨床效果優(yōu)于對照組。
八、數據管理與統計分析
參照《特殊醫學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規范（試行）》有關(guān)內容執行。