使用原則
本指導原則適用于10歲以上炎性腸病中的克羅恩?。–rohn’s disease, CD）和潰瘍性結腸炎（Ulcerativecolitis, UC）人群患者特定全營(yíng)養配方食品臨床試驗，不適用于其他炎性腸病特定全營(yíng)養配方食品臨床試驗。
本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀(guān)察指標、結果判定、數據統計與管理等，為炎性腸病全營(yíng)養配方食品的臨床試驗設計、實(shí)施、評價(jià)提供指導。
本指導原則是炎性腸病全營(yíng)養配方食品臨床試驗研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。
一、試驗目的
炎性腸病全營(yíng)養配方食品是為滿(mǎn)足炎性腸病患者對營(yíng)養素或膳食的特殊需要，專(zhuān)門(mén)加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應年齡段全營(yíng)養配方食品基礎上，依據炎性腸病病理生理特點(diǎn)，對部分營(yíng)養素進(jìn)行適當的調整，可以作為單一營(yíng)養來(lái)源滿(mǎn)足炎性腸病患者的營(yíng)養需求。試驗目的主要是：
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主要識別產(chǎn)品在使用過(guò)程中是否存在由產(chǎn)品本身及置營(yíng)養管等造成的不良反應，以及與產(chǎn)品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的其他不良事件或嚴重不良事件。
?。ǘI(yíng)養充足性研究
驗證產(chǎn)品是否能為炎性腸病患者提供合理、有效的營(yíng)養素，維持良好的代謝狀況及人體所需各種營(yíng)養成分的平衡，改善炎性腸病患者的營(yíng)養狀況。臨床研究重點(diǎn)觀(guān)察炎性腸病患者體重、血液學(xué)營(yíng)養指標或機體成分的改善。
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重點(diǎn)觀(guān)察疾病活動(dòng)度變化、內鏡下腸黏膜表現，對于兒童患者，還應觀(guān)察追趕性生長(cháng)的效果。
二、受試者選擇
?。ㄒ唬┤脒x標準
炎性腸病全營(yíng)養配方食品對不同疾病類(lèi)型、不同疾病時(shí)期炎性腸病患者的作用可能不同。應根據臨床研究目的選擇合適的受試人群。
單一腸內營(yíng)養（EEN）對克羅恩病或潰瘍性結腸炎患者、成人或青少年患者營(yíng)養改善作用可能不同。當前證據顯示，EEN能夠有效誘導克羅恩病緩解而對潰瘍性結腸炎誘導緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗用樣品的營(yíng)養作用和特殊醫學(xué)用途臨床效果，同一臨床研究中應盡可能納入相同疾病類(lèi)型的患者。
1.研究目的是考察炎性腸病全營(yíng)養配方食品改善或維持營(yíng)養狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標準為：（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結腸炎的患者。（3）處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)：克羅恩病疾病活動(dòng)度評分（CDAI）小于150分；超敏C反應蛋白（hs-CRP）≤3mg/L；處于疾病緩解期的潰瘍性結腸炎患者，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)：完全無(wú)臨床癥狀；結腸鏡檢查見(jiàn)黏膜大致正?；驘o(wú)活動(dòng)性炎癥。疾病活動(dòng)度的評估可以采用其他國際公認的評分量表和指標，如兒童患者參照PCDAI評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數，潰瘍性結腸炎的Mayo評分，糞鈣衛蛋白水平等。（4）簽署知情同意書(shū)。
2.研究目的是考察炎性腸病全營(yíng)養配方食品誘導患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標準為：（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結腸炎的患者。（3）處于疾病活動(dòng)期，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分，小于450分；hs-CRP大于3mg/L；根據Truelove評分處于輕中度活動(dòng)期的潰瘍性結腸炎患者。疾病活動(dòng)度的評估可以采用其他國際公認的評分量表和指標，如兒童患者參照兒童CDAI（PCDAI）評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數，潰瘍性結腸炎的Mayo評分，糞鈣衛蛋白水平等。（4）簽署知情同意書(shū)。
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符合下列任何情形的患者，均排除進(jìn)入試驗。（1）不能耐受腸內營(yíng)養。（2）急性完全性腸梗阻、或消化道大出血。（3）高流量腸瘺需靜脈補液或腸外營(yíng)養治療。（4）曾因疾病活動(dòng)使用EEN誘導緩解治療無(wú)效或正在使用EEN。（5）急腹癥，或有其他手術(shù)適應癥（合并復雜瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等）。（6）最近2月內使用過(guò)生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗效果的營(yíng)養制劑。（7）病變部位內鏡檢查不可探及。（8）未簽署知情同意書(shū)。
三、退出和中止標準
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?。?）試驗前事件或不良事件（AE）。（2）嚴重違背研究方案。（3）失訪(fǎng)。（4）受試者或其法律代表人（諸如父母或法律監護人）撤回知情同意書(shū)。（5）研究終止。（6）研究者認為受試者未能從研究中獲益；以及繼續參加研究將導致受試者面臨不可接受的風(fēng)險。（7）其他需要退出的情形。
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?。?）試驗過(guò)程中出現嚴重不良事件。（2）試驗中發(fā)現試驗方案有重大失誤，難以評價(jià)研究效應。（3）試驗中設計好的方案，在實(shí)施中發(fā)生了重大偏差，再繼續下去，難以評價(jià)研究效果。（4）試驗中研究者發(fā)現效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值。（5）申辦者要求中止（如經(jīng)費原因、管理原因等）。（6） 其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
?。ㄒ唬┰囼炗脴悠罚簲M申請注冊的炎性腸病全營(yíng)養配方食品。
?。ǘφ諛悠罚阂勋@批準注冊的炎性腸病全營(yíng)養配方食品，或已獲批準注冊的全營(yíng)養配方食品或相應類(lèi)別腸內營(yíng)養制劑。
五、試驗方案設計
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應當采用隨機對照試驗設計，并采用盲法進(jìn)行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無(wú)法實(shí)施隨機對照試驗的原因、試驗的科學(xué)程度和研究控制條件等依據。
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隨機分配入組，將合格的受試者按1∶1的比例分配到試驗組和對照組。
試驗組和對照組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數應根據臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統計學(xué)方法進(jìn)行估算。
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以改善營(yíng)養狀況或誘導疾病緩解作為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗周期不少于4周；以促進(jìn)黏膜愈合為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗周期為12周。
?。ㄋ模┙o食量和給食途徑
1.改善或維持營(yíng)養狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。采用口服或管飼，每日攝入量應總能量60%，剩余能量應在醫生或臨床營(yíng)養師指導下攝入，應具有可比性。
2.誘導緩解：每日總能量100%由試驗樣品提供，成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為正常推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.2~1.5g/kg.d；推薦采用管飼。
計算上述熱卡攝入量時(shí)，如患者BMI小于24kg/m2，使用實(shí)際體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標準體重。
研究期間試驗組和對照組用藥應具有可比性。
六、觀(guān)察指標
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?。?）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞等）的次數。（3）生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能等生化指標。（4）發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴重不良事件的次數。
?。ǘI(yíng)養充足性指標
試驗前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測結果的改變，以及其他國際公認的營(yíng)養學(xué)評價(jià)指標。
?。ㄈ┨厥忉t學(xué)用途臨床效果指標
?。?）克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內鏡下評分（SES-CD）、hs-CRP。（2）潰瘍性結腸炎患者：Mayo評分、潰瘍性結腸炎內鏡下評分（UCEIS）。（3）生活質(zhì)量：炎癥性腸病患者生活質(zhì)量評分（IBDQ評分）。（4）依從性：MARS scale。
患者生活質(zhì)量和依從性的評價(jià)可以采用其他國際公認的標準。
七、結果判定
如與已經(jīng)批準注冊的全營(yíng)養配方食品對照，當試驗樣品滿(mǎn)足安全性、營(yíng)養充足性和特殊醫學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養配方食品，且營(yíng)養充足性或特殊醫學(xué)用途臨床效果至少有一項指標優(yōu)于全營(yíng)養配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營(yíng)養配方食品。
如與已經(jīng)批準注冊的炎性腸病全營(yíng)養配方食品對照，當試驗用樣品滿(mǎn)足安全性、營(yíng)養充足性和特殊醫學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營(yíng)養配方食品。
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滿(mǎn)足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應、感染性并發(fā)癥、導管相關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴重不良事件不高于對照組。
?。ǘI(yíng)養充足性判定
試驗組和對照組相比，當試驗前后BMI或體成分維持或改善、試驗前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時(shí)，判定營(yíng)養充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時(shí)判定營(yíng)養充足性?xún)?yōu)于對照組。
?。ㄈ┨厥忉t學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標：（1）臨床緩解率；（2）臨床改善率；（3）內鏡下黏膜愈合率；（4）內鏡下黏膜改善率；（5）臨床復發(fā)率；（6）生活質(zhì)量改善；（7）依從性。判定原則如下：當以上指標均不劣于對照組時(shí)，判定臨床效果不劣于對照組；當（1）（2）（3）（4）（5）至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對照組。
八、數據管理與統計分析
按照《特殊醫學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規范（試行）》相關(guān)規定執行。
九、相關(guān)術(shù)語(yǔ)
?。ㄒ唬┫嚓P(guān)克羅恩病
1.臨床緩解：CDAI評分小于150分且hs-CRP小于等于3mg/L；
2.臨床改善：CDAI評分下降大于等于70分（但仍高于150分）；
3.臨床復發(fā)：緩解期患者再次出現CDAI評分大于等于150分且hs-CRP大于3mg/L；
4.黏膜愈合：SES-CD=0分；
5.黏膜改善：SES-CD下降≥50%（包含黏膜愈合）。
?。ǘ┫嚓P(guān)潰瘍性結腸炎
1.臨床緩解：臨床癥狀消失，結腸鏡復查見(jiàn)黏膜大致正?；驘o(wú)活動(dòng)性炎癥；
2.臨床有效：臨床癥狀基本消失，結腸鏡復查見(jiàn)黏膜輕度炎癥；
3.臨床復發(fā)：緩解期患者再次出現臨床癥狀；
4.黏膜愈合：潰瘍性結腸炎內鏡下評分（UCEIS）≤1。
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