使用原則
本指導原則適用于10歲以上糖尿病患者特定全營(yíng)養配方食品臨床試驗。
本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀(guān)察指標、結果判定、數據統計與管理等，為糖尿病全營(yíng)養配方食品的臨床試驗設計、實(shí)施、評價(jià)提供指導。
本指導原則是糖尿病全營(yíng)養配方食品臨床試驗研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》《特殊醫學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規范（試行）》等相關(guān)法規文件中所規定的，不要求申請人必須強制執行。如果申請人根據所申請注冊糖尿病全營(yíng)養配方食品的產(chǎn)品配方、營(yíng)養特點(diǎn)、特殊醫學(xué)臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的研究設計，并且能夠有充分的科學(xué)依據說(shuō)明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗研究并獲得認可。
一、試驗目的
糖尿病全營(yíng)養配方食品是為滿(mǎn)足糖尿病患者對營(yíng)養素或膳食的特殊需要，專(zhuān)門(mén)加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應年齡段全營(yíng)養配方食品基礎上，依據糖尿病的病理生理特點(diǎn)，對營(yíng)養素的特殊需要適當調整，可以作為單一營(yíng)養來(lái)源滿(mǎn)足糖尿病患者的營(yíng)養需求。試驗目的主要是：
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主要識別產(chǎn)品使用過(guò)程中由產(chǎn)品本身及置營(yíng)養管等造成的不良反應，以及產(chǎn)品和（或）相關(guān)的其他不良事件或嚴重不良事件。
?。ǘI(yíng)養充足性研究
驗證產(chǎn)品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營(yíng)養素，維持良好的代謝狀況或生活質(zhì)量，維持人體所需各種營(yíng)養成分的平衡。臨床研究重點(diǎn)觀(guān)察糖尿病患者體重、血液學(xué)營(yíng)養指標或機體成分的改善。
?。ㄈ┨厥忉t學(xué)用途臨床效果研究
證實(shí)產(chǎn)品能滿(mǎn)足糖尿病患者對營(yíng)養素的特殊需求，有利于血糖控制，和（或）改善胰島素抵抗等代謝紊亂等。
二、受試者選擇
?。ㄒ唬┤脒x標準
糖尿病全營(yíng)養配方食品對不同類(lèi)型、不同代謝狀況糖尿病患者的作用可能不同。應根據臨床研究目選擇合適的受試人群。為更好明確試驗用樣品的營(yíng)養作用和特殊醫學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應盡可能納入相同類(lèi)型的患者。建議受試者的入選標準為：
?。?）年齡10歲以上，男女及民族不限；（2）符合現行世界衛生組織WHO診斷標準，具有醫學(xué)營(yíng)養需求的糖尿病患者；（3）可耐受腸內營(yíng)養者；（4）簽署知情同意書(shū)。
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符合下列任何情形，均排除進(jìn)入試驗。（1）不能耐受腸內營(yíng)養的患者；（2）有嚴重影響試驗用樣品消化吸收疾病的患者；（3）有嚴重心、肝、腎功能障礙、神智障礙、惡液質(zhì)等疾病的患者；（4）正在使用其它可能影響試驗效果的營(yíng)養制劑的患者；（5）研究者認為其它不適于參加本研究的患者；（6）未簽署知情同意書(shū)。
三、退出和中止標準
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?。?）出現試驗前事件或不良事件（AE）的患者；（2）嚴重違背研究方案的患者；（3）失訪(fǎng)的患者；（4）撤回知情同意書(shū)的患者；（5）研究終止；（6）研究者認為受試者未能從研究中獲益，以及繼續參加研究將導致受試者面臨不可接受的風(fēng)險；（7）其他需要退出的情形。
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?。?）試驗過(guò)程中出現嚴重不良事件；（2）試驗中發(fā)現試驗方案有重大失誤，難以評價(jià)研究效應；（3）試驗方案在實(shí)施中發(fā)生重大偏差，再繼續下去，難以評價(jià)研究效果；（4）試驗中研究者發(fā)現效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值；（5）申辦者要求中止（如經(jīng)費原因、管理原因等）；（6）其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
?。ㄒ唬┰囼炗脴悠罚簲M申請注冊的糖尿病全營(yíng)養配方食品。
?。ǘφ諛悠罚阂勋@批準注冊的糖尿病全營(yíng)養配方食品，或已獲批準注冊的全營(yíng)養配方食品或相應類(lèi)別腸內營(yíng)養制劑。
五、試驗方案設計
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應當采用隨機對照試驗，并采用盲法進(jìn)行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無(wú)法實(shí)施隨機對照試驗的原因、試驗的科學(xué)程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣性檢驗。
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按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數應根據臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統計學(xué)方法進(jìn)行估算。
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以改善血糖指標作為首要終點(diǎn)時(shí)，可全量應用試驗樣品，試驗周期不少于7天；以改善血糖指標或改善胰島素抵抗等代謝紊亂指標為首要終點(diǎn)時(shí)，可部分量應用試驗樣品，試驗周期不少于4周。
?。ㄋ模┙o食量和給食途徑
1.改善血糖指標：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應適當調整能量系數；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫生或臨床營(yíng)養（醫）師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內營(yíng)養輸注泵泵入。每日總能量100%由試驗樣品提供。
2.改善血糖指標或改善胰島素抵抗等代謝紊亂：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應適當調整能量系數；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫生或臨床營(yíng)養（醫）師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。每日可有部分能量由試驗樣品提供，成人攝入能量應在8~10kcal/kg.d或以上；剩余能量應在醫生或臨床營(yíng)養師指導下，依據國家衛生計生委發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導》推薦原則，設定營(yíng)養素攝入標準。在試驗過(guò)程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。
研究期間，試驗組和對照組用藥應具有可比性。
六、觀(guān)察指標
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?。?）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞等）的次數。（3）發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴重不良事件的次數。（4）監測基本生命體征、血常規、尿常規、肝、腎、血脂等生化指標。
?。ǘI(yíng)養充足性指標
試驗前后體重、體質(zhì)指數、體成分、血清內臟蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國際公認的營(yíng)養學(xué)評價(jià)指標。
?。ㄈ┨厥忉t學(xué)用途臨床效果指標
1.血糖相關(guān)指標：包括但不限于以下任何一項，（1）使用試驗樣品后2或3小時(shí)內血糖曲線(xiàn)下面積；（2）使用試驗樣品過(guò)程中，任選2～4小時(shí)血糖曲線(xiàn)下面積；（3）血糖波動(dòng)；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c ）；（9）低血糖事件發(fā)生。
檢測方法：多點(diǎn)多次血糖監測或24h動(dòng)態(tài)血糖檢測或等量碳水化合物攝入后負荷實(shí)驗；血清學(xué)檢測。
2.血糖相關(guān)指標或胰島素抵抗等代謝相關(guān)指標：包括但不限于以下任何一項，（1）糖化白蛋白；（2）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（4）低血糖事件發(fā)生；（5）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（6）胰島素抵抗相關(guān)指標，包含HOMA指數、血脂等。
檢測方法：血清學(xué)檢測或人體測量。
另外，患者生活質(zhì)量和依從性的評價(jià)可以采用其他國際公認的標準。
七、結果判定
如與全營(yíng)養配方食品對照，當試驗用產(chǎn)品滿(mǎn)足安全性、營(yíng)養充足性和特殊醫學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養配方食品，且營(yíng)養充足性或特殊醫學(xué)用途臨床效果至少有一項指標優(yōu)于全營(yíng)養配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為糖尿病全營(yíng)養配方食品。
如與已經(jīng)批準注冊的糖尿病全營(yíng)養配方食品或腸內營(yíng)養制劑對照，當試驗用樣品滿(mǎn)足安全性、營(yíng)養充足性和特殊醫學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為糖尿病全營(yíng)養配方食品。
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滿(mǎn)足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應、感染性并發(fā)癥、導管相關(guān)并發(fā)癥、與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴重不良事件以及監測生命體征等不劣于對照組。
?。ǘI(yíng)養充足性判定
試驗組和對照組相比，當體重或體成分維持或改善，試驗前后內臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時(shí)，判定營(yíng)養充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時(shí)判定營(yíng)養充足性?xún)?yōu)于對照組。
?。ㄈ┨厥忉t學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標：（1）血糖相關(guān)指標；（2）代謝相關(guān)指標；（3）生活質(zhì)量；（4）依從性。
判定原則如下：當上述（1）（2）（3）（4）四個(gè)指標均不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；當（1）（2）至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對照組。
八、數據管理與統計分析
參照《特殊醫學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規范（試行）》有關(guān)內容執行。
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