此文為參加中國老年學(xué)學(xué)會(huì )老年營(yíng)養與食品專(zhuān)業(yè)委員會(huì )2016年9月23-25日在北京舉辦的“保健食品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制暨研發(fā)創(chuàng )新研修班”整理，在此對組委會(huì )的組織及專(zhuān)家的講解表示感謝!

　　專(zhuān)家簡(jiǎn)介：張煒煜

　　長(cháng)春中醫藥大學(xué)教授/博士生導師、國家食藥總局保健食品資深審評專(zhuān)家

　　新法規下保健食品的生產(chǎn)工藝研究

　　一、生產(chǎn)工藝設計

　　1.1、生產(chǎn)工藝設計的原則

　　(1)必須符合《保健食品良好生產(chǎn)規范》(GB17405-1998)要求;

　　(2)保證功效成分的穩定性;

　　(3)生產(chǎn)工藝步驟及參數符合產(chǎn)品劑型的工藝流程;

　　2.1、 生產(chǎn)工藝驗證報告、自檢報告

　　張教授詳細講解了驗證報告、自檢報告應注意的問(wèn)題，預測今后的生產(chǎn)工藝驗證不會(huì )是一個(gè)中試數據表格就可以解決的了，一定會(huì )有修正的工藝，數據，不會(huì )像以前一句中試驗證符合研發(fā)出的工藝就可以，這是不合理的。自檢報告必須要按企標出具三批全項檢測報告。

　　(4)生產(chǎn)過(guò)程盡量減少功效成分的破壞和損失，不能產(chǎn)生有害的物質(zhì);

　　(5)獲得的生產(chǎn)工藝對規?；a(chǎn)具有指導意義。

　　3.1、生產(chǎn)工藝設計的要求

　　張教授參考《保健食品注冊技術(shù)審評細則》(征求意見(jiàn)稿)的相關(guān)內容，設計了一套自己認為注冊申報資料中該整理放入的內容，供大家參考。

　　(1)應有研發(fā)人、研發(fā)時(shí)間、研制過(guò)程、中試規模以上的驗證數據，以及根據研發(fā)結果綜合確定的產(chǎn)品技術(shù)要求等;

　　(2)生產(chǎn)工藝相關(guān)研究材料應完整、規范，溯源性資料齊全;生產(chǎn)工藝研究過(guò)程和結果應真實(shí)完整，充分支持產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的科學(xué)合理性，具有明確的工藝必要性和可行性;能保證功效成分的穩定性;

　　(3)研制過(guò)程應包括劑型、輔料種類(lèi)及用量、工藝參數確定的研究資料;

　　A.劑型選擇的必要性和合理性等進(jìn)行綜合分析論證(科學(xué)論述及試驗研究);

　　B.原輔料及直接接觸產(chǎn)品的包裝材料不發(fā)生化學(xué)變化、不影響產(chǎn)品的檢測，并出具輔料篩選試驗報告;

　　C.出具主要生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工藝參數優(yōu)選研究報告(提取精制、制劑成型、滅菌方法、直接接觸產(chǎn)品的包裝材料選擇等方面的工藝研究試驗數據)。

　　(4)中試工藝驗證車(chē)間符合《保健食品良好生產(chǎn)規范》的證明文件、研究時(shí)間、委托合同等相關(guān)材料;

　　A.中試規模以上的驗證數據必須是真正做試驗，保證數據真實(shí);

　　B.詳細說(shuō)明實(shí)驗室驗證、中試生產(chǎn)工藝驗證、中試生產(chǎn)工藝流程及工藝修正的研究過(guò)程和研究結果。產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的真實(shí)性、可行性、合理性應通過(guò)試制現場(chǎng)核查進(jìn)一步確證。

　　C.確定的產(chǎn)品技術(shù)要求等應符合國家的國食藥監許[2010]423號文件、16740-2014等規定執行;規范并簡(jiǎn)化工藝。

　　4.1、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)圖和說(shuō)明

　　張教授強調以下內容：

　　(1)工藝簡(jiǎn)圖不能有斜線(xiàn)，工藝步驟與工藝參數分列書(shū)寫(xiě)，液體制劑內包裝需有潔凈方法;

　　(2)工藝說(shuō)明要與簡(jiǎn)圖一致，詳細書(shū)寫(xiě)，后附三批中試產(chǎn)品的檢驗報告。

　　5.1、工藝參數、輔料種類(lèi)用量確定依據

　　張教授以片劑為代表范例，進(jìn)行了分析，提示：幾乎每一種輔料、每一個(gè)參數都是通過(guò)試驗考察來(lái)的，以前那種直接一個(gè)表格所有因素都考察出來(lái)的情況是不合理的。

　　二、劑型選擇

　　張教授強調劑型選擇應更接近傳統使用的方法，不能只滿(mǎn)足實(shí)驗室生產(chǎn)，而忽視大工業(yè)生產(chǎn)。劑量大選丸劑，劑量小選片劑，溶解性好選口服液。保健功能、制備工藝和劑型選擇三者的邏輯關(guān)系應為：在保證功能的基礎上，研究確定制備工藝，最后再進(jìn)行劑型選擇。如使用提取物制備軟膠囊不合理。

　　三、技術(shù)環(huán)節及要求

　　張教授提出設計工藝環(huán)節應注意到的點(diǎn)：

　　1、應根據產(chǎn)品配方的申報功能，針對每味中藥在方劑中君、臣、佐、使地位不同，分析功效成分與功能的關(guān)系，選擇合適的多指標成分作為評價(jià)指標，篩選出合理的工藝條件。如山楂在復方中既可水提有機酸類(lèi)以助消化，也可醇提黃酮類(lèi)以輔助降血脂。

　　2、以“唯成分論”的思路來(lái)設計工藝路線(xiàn)有問(wèn)題。比如根據藥材中指標成分的極性、溶解性等理化性質(zhì)設計工藝路線(xiàn)，將處方中的藥材依據成分的性質(zhì)設計成一部分醇提，另一部分水提。

　　3、以體現保健功能為原則，符合保健食品“更安全”的要求。

　　4、工藝研究是用適宜溶劑和方法從飲片中富集功效成分(標志性成分)、除去雜質(zhì)的過(guò)程。比如1%糊化淀粉溶液能使增加蘆丁的溶解度為純化水的3.8倍，槲皮素則可達6.5倍，這提示含有淀粉較多的藥材水煎的意義。

　　5、批生產(chǎn)記錄直接影響后期現場(chǎng)考核結果的準確性，要注意以下幾點(diǎn)：

　　(1)輔料、包材的批號;

　　(2)混合時(shí)間記錄20分鐘，必須寫(xiě)明從什么時(shí)間開(kāi)始到什么時(shí)間結束;

　　(3)中間產(chǎn)品的控制指標，如果記錄中沒(méi)有，那么成品的質(zhì)量可能出現問(wèn)題;

　　(4)壓片的生產(chǎn)記錄應包括轉速、壓力調節、沖模規格的選用、定時(shí)檢驗片重;

　　(5)包裝的剩余量等等。

　　4、生產(chǎn)工藝常見(jiàn)問(wèn)題分析

　　最后張教授舉例分析了生產(chǎn)工藝中一些典型的問(wèn)題。

　　1.1、粉碎

　　沒(méi)有研究資料，足夠投料，滅菌方法，粉碎的粒度與混合物料相差較遠。

　　2.1、提取物應用大孔吸附樹(shù)脂

　　應按國食藥監注[2005]202號文件中“應用大孔吸附樹(shù)脂分離純化工藝生產(chǎn)的保健食品申報與審評規定(試行)”的提供相關(guān)資料。

　　中保辦新發(fā)布以銀杏葉提取物為原料的保健食品申報要求

　　3.1、提取物工藝研究問(wèn)題

　　(1)醇提水沉工藝中以粗多糖含量為考察指標;

　　(2)采用70%乙醇提取能達到30%得率;

　　(3)購買(mǎi)的提取物缺少工藝簡(jiǎn)圖、生產(chǎn)工藝說(shuō)明、得率、加工助劑的標準號;

　　(4)購買(mǎi)的幾種提取物得率一致。

　　4.1、原輔料常出現的問(wèn)題

　　(1)一種營(yíng)養補充劑或一種或幾種原料的保健食品，其中輔料的種類(lèi)達10種以上，原料的含量低等等;

　　(2)原料是企業(yè)標準的，均需提供生產(chǎn)工藝及工藝說(shuō)明;

　　(3)配方原料直接粉碎的投料，未加任何輔料成型。